ד"ר טל סלע, מנהל השירות לסרטן שד בנשים צעירות, מכון אונקולוגי, מרכז רפואי שיבא.

סרטן שד גרורתי חיובי לקולטנים הורמונליים (–HR+/HER2) הינו תת הסוג השכיח ביותר של סרטן שד גרורתי וטיפול אנדוקריני (הורמונלי) מהווה את עמוד השדרה לטיפול בו בקווים הראשונים. כיום, ומזה מספר שנים, במרבית המקרים הטיפול בקו הראשון יכלול שילוב של מעכב ארומטאז עם מעכב CDK4/6. על אף יעילות הטיפול הגבוהה והממושכת, מרבית המטופלות יפתחו עמידות עם הזמן ומחלתן תחמיר ותתקדם. אחד ממנגנוני העמידות המרכזיים הנחקר בשנים האחרונות הוא הופעת מוטציות נרכשות ב־ESR1, גן המקודד לקולטן לאסטרוגן αי(ERα).

Selective Estrogen Receptor Degradersי(SERDs), ביניהם תרופות כגון אלססטראנט, קמיזסטראנט ואימלונסטראנט הן תרופות מדור חדש הנקשרות ישירות לקולטן לאסטרוגן ומשרות שינוי קונפורמציה הגורם לפירוקו (degradation) ולחסימת פעילותו הגנומית. בכך הן מסוגלות לעקוף מנגנוני עמידות תלויי ESR1 ומהוות גישה טיפולית יעילה בחולות עם עמידות לטיפול אנדוקריני על רקע התפתחות מוטציות ב-ESR1.

מנגנון ביולוגי והתפתחות עמידות

מוטציות ב-ESR1 הן ברובן נרכשות (Acquired), ונבחרות תחת הלחץ האבולוציוני של הטיפול האנדוקריני, במיוחד מעכבי ארומטאז. רובן מתמקמות באזור קושר הליגנד (ligand-binding domain) של הקולטן, בעיקר בקודונים 537 ו-538, כאשר הווריאנטים הנפוצים ביותר הם D538G ו־Y537S, המהווים למעלה מ-90% מהמוטציות.

מבחינה פונקציונלית, שינויים אלו גורמים להפעלה קונסטיטוטיבית של קולטן האסטרוגן, באופן שאינו תלוי באסטרוגן, וכפועל יוצא לחוסר רגישות למעכבי ארומטאז ולטמוקסיפן. בכך הן מסמנות מעבר למחלה עמידה חלקית לטיפול הורמונלי, אך למעשה עדיין "מונעת אסטרוגן", עם פוטנציאל תגובה לתרופות המכוונות ישירות לקולטן לאסטרוגן.

בעוד שמוטציות ESR1 נדירות בגידול ראשוני (פחות מ-5%), שכיחותן עולה באופן דרמטי בגידול גרורתי שנחשף בעבר לטיפולים אנדוקריניים, ומגיעה ל-10%-50% מהמקרים, בהתאם לאוכלוסייה ולמספר קווי הטיפול הקודמים. במחקר עולם-אמיתי, המבוסס על תוכנית גישה מוקדמת לאלססטראנט באירופה, שכלל כ-1,000 דגימות פלזמה, נמצא שיעור חיוביות למוטציות ב- ESR1 של 37% ומתוכן ב־21.6% נצפתה פוליקלונליות; הווריאנטים השכיחים ביותר היו D538Gי(46%) ו־Y537Sי(40%) מבין 20 מוטציות שונות ב-ESR1 שזוהו (^1).

בדיקות והנחיות קליניות

הנחיות עדכניות מטעם ארגונים מקצועיים ASCOי(2),יESMOי(3) ו־NCCNי(4) ממליצות על בדיקה לגילוי מוטציות ESR1 במטופלות עם סרטן שד גרורתי –HR+/HER2 שהתקדם במהלך או לאחר טיפול אנדוקריני. הבדיקה המועדפת היא באמצעות ביופסיה נוזלית (ctDNA - circulating tumor DNA), בשיטות NGS או ddPCR ייעודי. בדיקה זו מתיחסת היטב להטרוגניות של הגידול ולעובדה שמוטציות אלו נרכשות תחת טיפול.

טיפול מכוון נגד ESR1 – אלססטראנט תחילה

אלססטראנט (Elacestrant) הוא ה-SERD הפומי הראשון שהדגים יתרון קליני מובהק לעומת טיפול אנדוקריני סטנדרטי והראשון להרשם בעולם ובישראל. מחקר פאזה שלישית, EMERALD, כלל 478 מטופלות עם סרטן שד –HR+/HER2 גרורתי אשר מחלתן התקדמה על טיפול אנדוקריני קודם משולב עם מעכב CDK4/6י(^5). בקרב מטופלות עם מוטציות ESR1 טיפול באלססטראנט הראה שיפור בזמן עד התקדמות מחלה או תמותה (PFS, Progression free survival)  חציוני ל־3.8 חודשים לעומת 1.9 חודשים עם טיפול אנדוקריני סטנדרטי, לרב פולבסטראנט (HR 0.55; 95% CI 0.39–0.77; p 0.0005). בתת-אנליזה, נמצא כי משך טיפול קודם של לפחות 12 חודשים בטיפול אנדוקריני עם מעכב CDK4/6, מנבא תועלת מוגברת מאלססטראנט – PFS חציוני של 8.6 חודשים, לעומת 1.9 חודשים (HR = 0.41; 95 %CI 0.26–0.63)י(^6). תצפית זו מרמזת שתועלת ממושכת יותר מטיפול הורמונלי קודם, משולב עם מעכב CDK4/6, קשורה ברגישות אנדוקרינית מוגברת של הגדול, וכך גם מתועלת מוגברת מהמשך טיפול הורמונלי אחר כמו אלססטראנט בעת התקדמות מחלה והופעת מוטציה ב-ESR1. נתוני עולם אמיתי ממאגרי בריאות Komodoי(7) ו-Guardiant Informי(8), הדגימו ממצאים דומים, PFS חציוני של 8 ו-8.8 חודשים, בהתאמה, עבור טיפול בקו שני-שלישי.

טיפול מכוון נגד ESR1 – התפתחויות אחרונות

לאחרונה אושרה על ידי ה-FDA תרופה נוספת ממשפחת ה-SERDs, אימלונסטראנט (Imlunestrant) בהתבסס על תוצאות מחקר פאזה שלישית, EMBER-3. במסגרת המחקר, בקרב 256 מטופלות, אשר מחלתן התקדמה לאחר טיפול קודם במעכב ארומטאז עם או בלי מעכב CDK4/6 - בין אם במסגרת הקו האדג'ובנטי ובין אם כטיפול קו ראשון למחלה גרורתית, ואותרה אצלן מוטציה ב-ESR1. טיפול באימלונסטראנט, האריך את ה-PFS החציוני ל-5.5 חודשים, לעומת 3.8 חודשים עם טיפול הורמונלי סטנדרטי (HR 0.62, 95%CI 0.46-0.82; p <0.001) (^9). במחקר נצפו גם תוצאות מבטיחות לשילוב של אימלונסטראנט עם מעכב CDK4/6, אולם התוויה זו טרם אושרה. חשוב לציין שבמחקר זה, כמו גם במחקר EMERALD, טרם הוצג שיפור בתמונה כללית (OS, Overall survival) עם טיפול ב-SERD, לעומת טיפול הורמונלי רגיל.

מחקר SERENA-6 בחן אסטרטגיה חדשנית – מעבר מוקדם ממעכב ארומטאז ל-SERD מיד עם גילוי מוטציית ESR1ב-ctDNA אך לפני התקדמות קלינית (¹⁰). במסגרת המחקר, מטופלות עם סרטן שד גרורתי –HR+/HER2 במהלך טיפול במעכב ארומטאז עם מעכב CDK4/6 עברו ביופסיה נוזלית לאיתור התפתחות של מוטציה ב-ESR1 מדי מספר חודשים. עם עליית המוטציה, במידה שמחלתן אכן הוכחה יציבה לפי הדמיה, הוקצו באקראי להמשך טיפול במעכב ארומטאז ומעכב CDK4/6 מול החלפה מוקדמת של הטיפול ההורמונלי לSERD (קמיזסטראנט, Camizestrant). תוצאות ראשוניות הראו הארכת PFS משמעותית (HR=0.44) בקבוצת ההחלפה ל-SERD והמחקר מצביע על פוטנציאל לבסס פרדיגמה טיפולית חדשה ופרו-אקטיבית להחלפת טיפול אונקולוגי ממוקד.

סיכום קליני

מוטציות ESR1 מוכרות כיום כמנגנון עמידות מרכזי וכיעד טיפולי מבוסס בסרטן שד גרורתי מסוג –HR+/HER2. זיהויין באמצעות ctDNA מאפשר התאמת טיפול מדויק ובחירה מושכלת של טיפול ב-SERD. נתוני מחקר EMERALD ונתוני עולם אמיתי מראים כי אלססטראנט משיג PFS של כ-8–9 חודשים במטופלות מתאימות עם מוטציה ב-ESR1. במקביל תרופות חדשות, משלבים, וגישות לניטור מולקולרי - מסמנות את המגמה לעבר אסטרטגיות טיפול מותאמות אישית, המאפשרות הארכת זמן השליטה במחלה ודחיית הצורך במעבר לטיפולים מבוססי כימותרפיה.

מקורות

1. Rojo et al, Abstract 76P: Real-world study of ESR1 mutation testing by liquid biopsy using digital PCR or NGS to guide elacestrant use in metastatic breast cancer patients, ESMO Breast Cancer 2025

2. Burstein et al, Testing for ESR1 Mutations to Guide Therapy for Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Metastatic Breast Cancer: ASCO Guideline Rapid Recommendation Update, JCO 2023

3. Gennari et al, ESMO Living Guideline: Metastatic Breast Cancer v1.2, August 2025

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer Version 5.2025

5. Bidard et al, Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial, JCO 2022

6. Bardia et al, Elacestrant in ER+, HER2- Metastatic Breast Cancer with ESR1-Mutated Tumors: Subgroup Analyses from the Phase III EMERALD Trial by Prior Duration of Endocrine Therapy plus CDK4/6 Inhibitor and in Clinical Subgroups, Clin Cancer Res, 2024

7. Swallow et al, Abstract P3-10-08: Elacestrant real-world progression-free survival (rwPFS) of adult patients with ER+/HER2-, advanced breast cancer: a retrospective analysis using insurance claims in the United States, SABCS 2024

8. Lloyd et al, Abstract PS7-05: Impact of prior treatment, ESR1 mutational (ESR1m) landscape, and co-occurring PI3K pathway status on real-world (RW) elacestrant outcomes in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative advanced breast cancer (aBC), SABCS 2024

9. Jhaveri et al, Imlunestrant with or without Abemaciclib in Advanced Breast Cancer, NEJM 2025

10. Bidard et al, First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer, NEJM 2025