מאת ד"ר עמאד מטאנס, מנהל היחידה לאונקולוגיה גינקולוגית, המרכז הרפואי ע"ש רמב"ם

במהלך חודש מרץ 2025, ביקר בישראל פרופ' ג'ונתן לדרמן מאוניברסיטת University College Londonי(UCL), מהחוקרים והקלינאים הבולטים בעולם בתחום האונקולוגיה הגינקולוגית. הביקור נערך במסגרת הכנס התלת-שנתי של החברה הישראלית לאונקולוגיה גינקולוגית, אשר התקיים במלון דניאל שבהרצליה, וכלל סדרת הרצאות, מפגשים עם רופאים בכירים, ודיונים קליניים עם צוותים רב-תחומיים על גישות טיפוליות חדשניות בממאירויות של מערכת המין הנשית.

גולת הכותרת של ביקורו הייתה הרצאה מקיפה ומעוררת עניין שעסקה במקומם של מעכבי PARP כטיפול אחזקתי לאחר כימותרפיה בקו טיפולי ראשון בסרטן השחלה, תוך התמקדות בממצאי מחקר 1 PRIMA בניתוחם הביקורתי.

בפתח דבריו, סקר פרופ' לדרמן את ההתקדמות הדרמטית שחלה בעשור האחרון בטיפול בסרטן שחלות מתקדם, בעקבות כניסת מעכבי PARP לשימוש קליני, תחילה כטיפול אחזקה במחלה חוזרת הרגישה לכימותרפיה (2,3) ולאחר מכן כטיפול אחזקה בקו ראשון, בחולות עם מחלה רגישה לפלטינום ובעלות מוטציות ג'רמינליות או סומטיות ב-BRCA או פרופיל HRDי(Homologous Recombination Deficiency).

בהמשך, הציג את שלושת מחקרי פאזה 3 המרכזיים שבחנו את יעילותם של מעכבי PARP כטיפול אחזקה בקו ראשון - SOLO1,יPRIMA ו-PAOLA1. פרופ' לדרמן הדגיש כי אף על פי שהמחקרים הציגו שיפור מובהק בהישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS – Progression free survival) (4-6) במיוחד בקרב חולות עם מוטציית BRCA או פרופיל HRD חיובי, הרי שהשיח הקליני עובר בהדרגה להתמקדות בתוצאות ההישרדות הכוללת (OS – Overall Survival), שהן בעלות משמעות קלינית רחבה יותר.

ממצאים עיקריים מתוצאות ה-OS של המחקרים השונים:

PRIMA: המחקר האחרון שפרסם נתוני OS סופיים, לא הצליח להדגים יתרון מובהק בהישרדות הכוללת בעקבות טיפול בניראפאריב, לא בכלל האוכלוסייה (HR=1.01, p=0.88), ולא בקרב תת-הקבוצה עם HRD חיובי (0.95=HR) (1).

SOLO1: ניתוח הביניים שבוצע לאחר חציון מעקב של שבע שנים ובשלות נתונים של 38.1%, הדגים יתרון של 21.5% בשיעור ההישרדות הכוללת בקרב חולות עם מוטציית BRCA. יחס הסיכון (HR) עמד על 0.55 עם (0.0004=p). עם זאת, התוצאה אינה עומדת בדרישות המובהקות הסטטיסטית שנקבעו מראש, וטרם פורסם ניתוח סופי של הנתונים (7).

PAOLA1: לאחר חציון מעקב של 61.7 חודשים ובשלות של 55%, לא נמצא שיפור מובהק סטטיסטית ב-OS בכלל אוכלוסיית המחקר בעקבות שילוב של אולאפאריב עם Bevacizumabי(HR=0.92, p=0.41). לעומת זאת, בקרב חולות עם פרופיל HRD חיובי נרשם שיפור בעל משמעות קלינית יתרון של 17.1% בהישרדות ל-5 שנים (0.62=HR) (8).

אתגרים בהוכחת יתרון ב-OS במחקרים קליניים:

פרופ' לדרמן התייחס בהרחבה לשאלה מדוע קיים קושי בהדגמת שיפור בהישרדות הכוללת במחקרים אלו, ונתן לכך מספר הסברים:

• מהלך מחלה ממושך - סרטן שחלות מתקדם, בעיקר מסוג serous high-grade, מגיב היטב לטיפול ראשוני ולטיפול אחזקה. בשל כך, רבות מהחולות ממשיכות לחיות תקופה ממושכת גם לאחר הישנות המחלה, מה שמחייב תקופת מעקב ארוכה במיוחד לצורך צבירת מספיק אירועים (פטירות) לצורך ניתוח סטטיסטי משמעותי (1,7,8).
• טיפולים אפקטיביים לאחר התקדמות - במרבית המחקרים, חולות מקבוצת הביקורת קיבלו טיפולים פעילים בעת הישנות, כולל לעיתים מעכבי PARP. לדוגמא, במחקר ה-PRIMA,י38% מאוכלוסיית הפלצבו של המחקר ו-48% מאוכלוסיית ה-HRD שלא קיבלו מעכבי PARP בקו ראשון, קיבלו את התרופה בקווי טיפול בהמשך לאחר התקדמות מחלה. מצב זה מקטין את הפער בין קבוצות המחקר, שכן גם קבוצת הפלצבו נחשפת לבסוף לאפקט של הטיפול החדשני (1,7,8).
• עיצוב המחקרים - מחקרים אלו תוכננו בראש ובראשונה להערכת PFS, הוכחת יתרון בהישרדות הכוללת מחייבת מדגם גדול יותר ומעקב ארוך הרבה יותר, אתגר לוגיסטי ומחקרי משמעותי. לכן לא הושגה המובהקות הנדרשת כדי להדגים הבדל ב-OS.
• הטרוגניות באוכלוסיות המחקר - בין שלושת מחקרי "פאזה 3" – PRIMA,י PAOLA1 ו-SOLO1 – קיימים הבדלים מהותיים בהרכב אוכלוסיית המטופלות, אשר עשויים להסביר חלק מהפערים בתוצאותיהם. מחקר -SOLO1 כלל אך ורק חולות עם מוטציה ב-BRCA (ג'רמינלית או סומטית) כולן עם תגובה מלאה או חלקית לטיפול כימותרפי מבוסס פלטינום. לעומתו, מחקר PAOLA1 כלל את כל תתי האוכלוסיות: HRp ,HRd ,BRCA. מחקר PRIMA כלל את האוכלוסייה ההטרוגנית ביותר, עם חולות מכלל הסטטוסים הגנטי BRCA חיובי/שלילי ו-HRD חיובי/שלילי, רבות מהן עם מחלה בסיכון גבוה להישנות (אחוז גבוה של מטופלות עם מחלה בשלב 4, תגובה חלקית ולא מלאה לטיפול כימי, טיפול ניואדג'ובנטי ושארית מחלה בסוף ניתוח), השונות הזו בין אוכלוסיות המחקר משפיעה באופן ישיר על התגובה לטיפול, על פרשנות התוצאות ועל היכולת להשוות בין המחקרים (4-6) (תמונה 2).
• נתונים לא בשלים (Immature OS Data) - ב-1-SOLO, לדוגמה, רק כ-38% מהאירועים התרחשו בעת ניתוח הנתונים, ולכן קשה להסיק מסקנות סופיות באשר ליתרון בהישרדות הכוללת (7).

סיכום

בדברי הסיכום שלו ציין פרופ' לדרמן כי למרות הקושי להוכיח שיפור מובהק בתוחלת החיים הכוללת (OS) במחקרים מסוג זה, הרי שהשוואת נתוני ההישרדות ממחקרים עדכניים הכוללים טיפול במעכבי PARP לעומת מחקרים מהתקופה שקדמה לשימוש בתרופות אלו, מצביעה על שיפור משמעותי בתוחלת החיים של נשים המטופלות במעכבי PARP. כפי שמוצג בתמונה 3, ניתן לראות שיפור ניכר בשרידות הכוללת של מטופלות עם מחלה בסיכון גבוה במחקרי PAOLA1י(42 חודשים) ו-PRIMAי(48 חודשים), שבהם ניתן טיפול אחזקה במעכבי PARP, בהשוואה למחקר ICON7, שבו ניתן טיפול אחזקה ב-Bevacizumab בלבד, אז השרידות הכוללת עמדה על 30 חודשים (1,8).

לדבריו, המשך המחקר הקליני והפרמקוגנטי הוא חיוני לצורך זיהוי מדויק של אוכלוסיות המטופלות שאצלן תופק התועלת המרבית מהטיפול, ובמקביל – לצמצום החשיפה של מטופלות אחרות לטיפול שעלול להיות בלתי נחוץ או אף מזיק.

הביקור של פרופ' לדרמן עורר עניין רב בקרב הקהילה האונקולוגית והגינקולוגית בישראל, והרצאותיו שימשו תזכורת לחשיבותה של חשיבה ביקורתית, רפואה מותאמת אישית, ושילוב הדוק בין מחקר לבין עשייה קלינית.

מקורות: 

1. Monk BJ, Barretina-Ginesta MP, Pothuri B, et al. Niraparib first-line maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer: final overall survival results from the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 Ann Oncol. 2024;35(11):981-992.

2. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum- sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet 2024 Jul;25(7):e284. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00317-6.]. Lancet Oncol. 2021;22(5):620-631.

3. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-2164.

4. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019;381(25):2391-2402. doi:10.1056/NEJMoa1910962

5. Ray-Coquard, P. Pautier, S. Pignata, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med, 381 (25) (2019), pp. 2416-2428

6. Moore K, Colombo N, Scambia G, et Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495-2505.

7. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(3):609-617. doi:10.1200/JCO.22.01549

8. Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S, et Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Ann Oncol. 2023;34(8):681-692.

9. Timothy Perren,n engl j med 365;26 nejm.org 2496 december 29, 2011

10. For full details please refer to the Israeli PI as approved by the MoH